Хотя точная причина или причины МЭ/СХУ всё ещё неизвестны, имеющиеся данные подтверждают сочетание факторов, которые, как полагают учёные, способствуют развитию этого заболевания[17]:

Инфекция — у некоторых, но не у всех пациентов развивается МЭ/СХУ после острого вирусоподобного заболевания. Возможно, что у некоторых людей инфекция может привести к изменениям в иммунной системе, которые способствуют развитию МЭ/СХУ. Считается, что постинфекционная усталость возникает примерно у каждого десятого человека, инфицированного вирусом герпеса 6 типа, вирусом Эпштейна-Барр, вирусом Росс-Ривер или коксиеллой бернетти (возбудитель Q-лихорадки). Люди с этими инфекциями, у которых были тяжёлые симптомы во время острого заболевания, имели больше шансов, чем люди с лёгкими симптомами, впоследствии заболеть расстройством, подобным МЭ/СХУ. Другие инфекции, которые были изучены в связи с МЭ/СХУ, включают герпесвирусы человека, энтеровирус, краснуху, кандиду альбиканс, борнавирусы, микоплазму и ретровирусы. Однако при МЭ/СХУ не была установлена причинно-следственная роль конкретного инфекционного агента.
Физическая или эмоциональная травма — некоторые пациенты сообщают, что они пережили несчастный случай, травму, иммобилизацию, операцию или значительный эмоциональный стресс до появления симптомов.
Генетика — МЭ/СХУ наблюдался в некоторых семьях у родственников заболевших. Это предполагает либо возможную генетическую связь, либо общее воздействие окружающей среды (инфекционное или токсическое). Исследования близнецов показывают более высокие показатели МЭ/СХУ у идентичных[прояснить], чем у однояйцевых близнецов. Однако конкретные генетические ассоциации установлены не были.
Факторы окружающей среды — воздействие плесени или токсинов было заподозрено в качестве триггера для МЭ/СХУ. Однако связь конкретных факторов окружающей среды с заболеваемостью МЭ/СХУ не была выявлена.
МЭ/СХУ — это биологическое заболевание, а не психологическое расстройство. У пациентов, им страдающих, наблюдается множество патофизиологических изменений, которые затрагивают несколько систем организма. Неизвестно, происходят ли эти изменения до начала болезни или как её следствие. Данные изменения включают в себя[17]:

Нарушения иммунной системы — у некоторых людей с МЭ/СХУ нарушена функция естественных клеток-киллеров и/или функция Т-клеток, хроническое повышение продукции воспалительных цитокинов, а в некоторых случаях незначительное повышение некоторых аутоантител (ревматический фактор, антитела против щитовидной железы, антиглиадин, антитела против гладких мышц и холодовые агглютинины).
Нарушения клеточного метаболизма — у некоторых людей с МЭ/СХУ также, по-видимому, нарушена способность вырабатывать энергию из обычного «топлива», которое клетки используют для производства энергии: кислорода, глюкозы, жирных кислот и аминокислот. Исследования физических упражнений у взрослых выявили нарушение потребления кислорода и активацию анаэробных метаболических путей на ранних стадиях физических упражнений.
Нейроэндокринные нарушения — некоторые люди с МЭ/СХУ сообщают о физическом или эмоциональном стрессе перед началом заболевания, который может привести к нарушению регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (оси HPA). У некоторых пациентов с МЭ/СХУ уплощённые суточные профили кортизола по сравнению со здоровыми людьми, но, как правило, их уровень кортизола всё ещё находится в пределах референтных значений
Нарушения кровяного давления или регуляции сердечного ритма — некоторые люди с МЭ/СХУ, особенно подростки, испытывают симптомы ортостатической непереносимости. У пациентов с ортостатической непереносимостью развивается ухудшение симптомов при спокойном вертикальном положении и улучшение (хотя и не обязательно полное разрешение) симптомов при лежании. Двумя распространёнными формами ортостатической непереносимости, с которыми сталкиваются пациенты с МЭ/СХУ, являются:
Нервно-опосредованная гипотензия (НОГ) — нарушение регуляции артериального давления во время вертикального положения. Нервно-опосредованную гипотензию иногда также называют нейрокардиогенным обмороком, вазодепрессорным обмороком, вазо-вагусным обмороком, «рефлексом обморока» и отсроченной ортостатической гипотензией.
Синдром постуральной ортостатической тахикардии (ПОТС) — нарушение регуляции сердечного ритма, при котором переход от лежания к стоянию вызывает аномальное увеличение частоты сердечных сокращений; сердце обычно структурно нормально.
Эти два состояния могут возникать вместе. Примечательно, что не у всех пациентов с НОГ или ПОТС есть МЭ/СХУ и не у всех пациентов с МЭ/СХУ есть НОГ или ПОТС[17].

Наиболее убедительной в настоящее время является инфекционная или вирусная теория. Согласно этой теории, триггерными факторами СХУ могут служить вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса 6 типа, вирус Коксаки, гепатит C, энтеровирусы и ретровирусы. Дебют СХУ нередко связан с острым гриппоподобным заболеванием. Убедительными представляются также данные о высокой частоте обнаружения герпесвирусов и признаков их реактивации. Полностью не исключается возможность существования до сих пор не идентифицированного вируса (вероятнее всего, из группы герпес-вирусов), вызывающего СХУ, в то время как другие известные вирусы (EBV, CMV, HHV-6 и др.) могут играть вторичную роль, реактивируясь на фоне нарушений иммунного статуса и поддерживая их[18].

Многочисленные данные указывают на то, что при СХУ наблюдаются как количественные, так и функциональные иммунологические нарушения.[19] Среди объективных показателей описывают снижение IgG за счёт прежде всего G1- и G3-классов, числа лимфоцитов с фенотипом CD3 и CD4, естественных киллеров, повышение уровня циркулирующих комплексов и антивирусных антител разного типа, повышение β-эндорфина, интерлейкина-1 и интерферона, а также фактора некроза опухоли[20]. У большинства больных СХУ обнаружено уменьшение числа и/или снижение функции естественных киллеров. Таким образом, считается, что изменение фенотипа иммунокомпетентных клеток и дисфункция естественных киллеров — общее проявление СХУ.

В некоторых работах как факторы патогенеза обсуждаются:

повышенное образование молочной кислоты в ответ на физическую нагрузку,
нарушение транспорта кислорода к тканям,
снижение числа митохондрий и их дисфункция у больных СХУ.
Считают, что симптомы СХУ и фибромиалгии, по крайней мере частично, являются следствием нарушения клеточного метаболизма.[21] В результате исследований пациентов с СХУ установлена чёткая связь между уровнем L-карнитина в плазме крови и риском развития СХУ. Выявлено, что степень дефицита L-карнитина прямо связана со степенью выраженности симптомов СХУ. То есть, чем меньше L-карнитина (и его эфиров) содержится в плазме крови человека, тем ниже его работоспособность и хуже самочувствие.[22]

Учёные также считают, что причиной СХУ может стать изменение баланса бактерий в кишечнике[23]. По данным Колумбийского университета у 90% людей имеющих СХУ возникает синдром раздражённого кишечника[24]. А у 80% из них наблюдается отклонения в содержании следующих семи кишечных бактерий: Faecalibacterium, Roseburia, Dorea, Coprococcus, Clostridium, Ruminococcus, Coprobacillus[25].