Точная причина депрессивного расстройства неизвестна. Наследственность играет неясную роль; депрессия более распространена среди родственников пациента с депрессией 1-й степени родства, высока конкордантность между монозиготными близнецами. Наследственный генетический полиморфизм активности переносчика серотонина в головном мозге может запускаться под воздействием стресса. Люди, перенесшие насилие в детстве или другие тяжелые стрессы и имеющие короткую аллель этого переносчика, в два раза более склонны к развитию депрессии по сравнению с теми, у кого длинная аллель.

Другие теории фокусируются на изменениях уровней нейротрансмиттеров, включая нарушения регуляции холинергической, катехоламинергической (норадреналинергической и дофаминергической), серотонинергической (5-гидрокситриптамин) нейротрансмиссии. Нейроэндокринная дисрегуляция также может иметь значение с особым акцентом на трех осях: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гормоне роста.

Психосоциальные факторы также представляются вовлеченными. Значимые жизненные стрессоры, особенно разлуки и утраты, часто предваряют эпизоды большой депрессии; однако эти события обычно не вызывают длительной, тяжелой депрессии, за исключением людей с предрасположенностью к расстройствам настроения.

Пациенты, у которых в прошлом отмечался эпизод большой депрессии, имеют значительный риск последующих эпизодов. Интровертированные люди, а также имеющие тревожные черты характера более склонны к развитию депрессивного расстройства. У таких людей часто имеется недостаток социальных навыков приспособления к проблемным жизненным ситуациям. Депрессия может развиваться и у людей с другими психическими расстройствами.

У женщин риск развития депрессии выше, но нет объясняющей это теории. Возможно, это связано с большей подверженностью или повышенной реакцией на ежедневные стрессы, повышенным уровнем моноаминооксидазы (фермента, который разрушает нейромедиаторы, имеющие значение в поддержании настроения) и эндокринными изменениями, связанными с менструальным циклом и менопаузой. При послеродовой депрессии симптомы развиваются на протяжении 4 нед после родов; вероятно, задействованы эндокринные изменения, но специфическая причина неизвестна. Кроме того, у женщин чаще отмечаются нарушения функции щитовидной железы.

При сезонном аффективном расстройстве симптомы развиваются с сезонной периодичностью, обычно осенью и зимой. Это расстройство склонно проявляться в тех климатических зонах, где длинные и суровые зимы. Депрессивные симптомы или расстройства могут наблюдаться при различных соматических заболеваниях, включая болезни щитовидной железы и надпочечников, доброкачественные и злокачественные опухоли мозга, инсульт, СПИД, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз. Определенные лекарства, такие как глюкокортикоиды, некоторые бета-блокаторы, антипсихотики (особенно у пожилых), резерпин, могут приводить к развитию депрессивных расстройств. Злоупотребление некоторыми веществами, принимаемыми с целью развлечения (например, алкоголь, амфетамины), может привести к развитию сопутствующей депрессии. Токсические эффекты или отмена этих препаратов могут вызывать транзиторные депрессивные симптомы.