Антидепрессанты преимущественно стимулирующего действия используются для лечения больных с депрессией, сопровождающейся заторможенностью, апатией и тоской. Для лечения глубокой тоскливой или апатической депрессии показаны флуоксетин, венлафаксин, милнаципран, бупропион, кломипрамин, имипрамин; при субпсихотических депрессиях предпочтительнее дезипрамин, пиразидол, которые могут благоприятно воздействовать на тревожный компонент депрессии.

Антидепрессанты преимущественно седативного действия показаны при тревожной депрессии, безотчётном беспокойстве, угрюмой раздражительности. При выраженной тревожной депрессии (особенно с суицидальными мыслями и намерениями) показаны пароксетин, эсциталопрам, сертралин, миртазапин, амитриптилин; при неглубокой подавленности с элементами тревоги назначают людиомил, азафен. При плохой переносимости антидепрессантов и при повышенном артериальном давлении предпочтителен коаксил.
В случаях лёгкой и умеренной депрессии можно применять растительные препараты: гиперицин (зверобой), который легче переносится, чем традиционные антидепрессанты, и, тем не менее, при его приёме необходимо принимать в расчёт потенциально опасные взаимодействия с традиционными антидепрессантами и с другими лекарственными препаратами.
Особую группу депрессий составляют те разновидности, при которых одновременно присутствуют тревога и заторможенность: наилучший результат в лечении показал сертралин — он быстро купирует как тревожно-фобический компонент, так и тоску, хотя в самом начале терапии может усилить проявления тревоги, что иногда требует назначения транквилизаторов.
В мета-анализе 2009 года, сравнивавшем 12 антидепрессантов нового поколения, значительно превосходящими остальные были признаны миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин.

При неверном подборе антидепрессанта, без учёта преобладания в его действии стимулирующего или седативногокомпонента, приём препарата может привести к ухудшению состояния: при назначении стимулирующего антидепрессанта — к обострению тревоги, усилению суицидальных тенденций; при назначении седативного препарата — к развитию психомоторной заторможенности (вялости, сонливости) и снижению концентрации внимания.

Антидепрессанты не действуют сразу — чаще всего антидепрессивный эффект проявляется по истечении 2—3 недель, в отличие от седативного или стимулирующего. В некоторых случаях он развивается лишь через 6—8 недель приёма препарата, а иногда через 10—16. Препарат и его дозировка для каждого пациента определяются индивидуально.

После купирования депрессивной симптоматики приём препарата продолжается как минимум 4—6 месяцев (а порой и несколько лет), что обусловлено высокой вероятностью возникновения рецидива в этот период. Кроме того, в некоторых случаях при резком прекращении приёма антидепрессанта возможен синдром отмены.

Антидепрессанты имеют сложный химический состав и действуют по-разному. Их приём ослабляет чувство страха, однако чаще всего не отражается на скорости реакции. Популярный антидепрессант флуоксетин предотвращает потерю серотонина; препараты нового поколения оказывают тонизирующее действие на уровень двух и даже трёх нейротрансмиттеров. Все применяемые для лечения депрессии препараты имеют те или иные побочные эффекты, и их использование без назначения врача не рекомендуется. Современные антидепрессанты приводят к ремиссии только в 40—60 % (по другим данным — в 60—70 %) случаев. Иногда подвергается сомнению эффективность антидепрессантов как таковая — в частности, в некоторых исследованиях сделан вывод, что антидепрессанты эффективны главным образом не при лёгкой или умеренной, но только при наиболее тяжёлых формах депрессии.

При терапии антидепрессантами возможна инверсия аффекта (развитие мании или гипомании). Риск инверсии аффекта особенно высок при биполярной депрессии; при униполярной депрессии смена фаз (обычно — развитие гипомании) происходит редко. Для предотвращения инверсии аффекта при биполярной депрессии антидепрессанты назначают в сочетании с нормотимиками.

При отсутствии достаточного антидепрессивного ответа (несмотря на адекватно назначенную терапию), нужно оценить длительность лечения и адекватность дозировок, произвести уточнение диагноза, исключение коморбидных соматическихили психических заболеваний. В сомнительных случаях для определения адекватного уровня препарата в крови следует проводить терапевтический мониторинг препарата. Может оказаться необходимым оценить факторы (клинические, социальные и т. п.), препятствующие терапевтической реакции. Существуют данные относительно эффективности таких стратегий, как смена препарата или повышение дозировки, особенно в случае частичного ответа на лечение.

При неэффективности монотерапии, а также при тяжёлых, трудно поддающихся лечению депрессиях применяют одновременное сочетание нескольких антидепрессантов. Например, есть данные небольшого исследования, согласно которым комбинация двух антидепрессантов (например, миртазапина с флуоксетином, венлафаксином или бупропионом) позволяет увеличить число ремиссий вдвое по сравнению с терапией одним препаратом. Существуют и другие эффективные варианты сочетаний, при этом использовать можно лишь препараты из разных фармакологических групп антидепрессантов.

Эффективной при резистентной депрессии может быть также стратегия потенцирования (то есть добавления другого вещества, которое само по себе не используется в качестве специфического препарата для лечения депрессии, но способно усилить ответ на принимаемый антидепрессант). Существует множество препаратов, которые могут применяться для потенцирования, однако большинство из них не имеют должного уровня доказательности для их использования. Наибольшей степенью доказательности отличаются соли лития, некоторые антиэпилептические препараты и атипичные антипсихотики (из последних главным образом арипипразол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, хотя все они обладают значительным риском возникновения побочных эффектов), наряду с трийодтиронином, мелатонином, тестостероном, клоназепамом, скополамином и буспироном являются потенцирующими препаратами первой линии. Тем не менее препараты, имеющие низкий уровень доказательности, тоже могут найти применение при резистентной депрессии в случае неэффективности потенцирующих агентов первой линии.

При всех аффективных расстройствах лечение препаратами лития достоверно снижает частоту самоубийств, это было подтверждено мета-анализом 48 рандомизированных исследований. Это происходит не только за счёт лечения заболевания, но также и потому, что литий снижает агрессивность и, возможно, импульсивность. Кроме того, при лечении литием частота самоубийств снижается по сравнению с лечением другими препаратами, снижается также и общая смертность.

При лечении депрессии, вызванной гипотиреозом или гипертиреозом (тиреотоксикозом), в большинстве случаев достаточно назначения адекватной терапии для нормализации гормонального баланса, что приводит к исчезновению симптомов депрессии. Стоит отметить, что терапия антидепрессантами при гипотиреозе, как правило, оказывается неэффективной; кроме того, у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы повышен риск развития нежелательных эффектов психотропных препаратов. Трициклические антидепрессанты (и реже — ингибиторы МАО) могут приводить у пациентов с гипотиреозом к быстрой цикличности; применение трициклических антидепрессантов при тиреотоксикозе повышает риск антихолинергических, адренергических побочных эффектов и кардиотоксичности.

Назначение препаратов лития при тиреотоксикозе может приводить к кратковременному симптоматическому улучшению с последующим усилением симптомов гипертиреоза и развитием офтальмопатии. Нарушения функции щитовидной железы повышают также риск побочных эффектов нейролептиков — в том числе риск аритмий и дистонических реакций (при гипертиреозе), комы и тяжёлых аритмий (при гипотиреозе).