Первоначально склонялись к инфекционной теории развития синдрома хронической усталости (вирусной инфекции), однако при дальнейших исследованиях были выявлены самые разнообразные изменения во многих сферах, включая структуру и функцию мозга, нейроэндокринный ответ, структуру сна, иммунную систему, психологический профиль. В настоящее время наиболее распространена стресс-зависимая модель патогенеза синдрома хронической усталости, хотя она и не может объяснить все патологические изменения, характерные для данного синдрома. Исходя из этого большинство исследователей постулируют, что синдром хронической усталости — гетерогенный синдром, в основе которого лежат различные патофизиологические отклонения. Некоторые из них могут предрасполагать к развитию синдрома хронической усталости, другие непосредственно вызывают развитие заболевания, а третьи обусловливают его прогрессирование. Факторы риска синдрома хронической усталости включают женский пол, генетическую предрасположенность, определённые личностные черты или стиль поведения и др.

Стресс-зависимая гипотеза

В преморбидном анамнезе пациентов с синдромом хронической усталости, как правило, присутствуют указания на большое количество стрессовых жизненных событий, перенесённых инфекционных заболеваний и оперативных вмешательств. Манифестация или обострение синдрома хронической усталости и коморбидных ему состояний у взрослых часто связаны со стрессами или конфликтными ситуациями.
Психические травмы в детстве (насилие над ребёнком, жестокое обращение, пренебрежение и т.д.) считают важным фактором риска развития синдрома хронической усталости. Высокая реактивность на неблагоприятные психосоциальные факторы характерна для всего спектра расстройств, ассоциированных с психическими травмами в детстве. Стресс в ранний период жизни во время критического периода усиленной пластичности головного мозга постоянно воздействует на регионы мозга, вовлечённые в когнитивно-эмоциональные процессы и регулирующие эндокринную, вегетативную и иммунную системы. Существуют экспериментальные и клинические данные о том, что перенесённые в молодом возрасте психотравмирующие события приводят к длительному нарушению работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и более выраженной реакции на стресс. Впрочем детские психотравмы присутствуют в анамнезе далеко не всех пациентов с синдромом хронической усталости. Вероятно, данный механизм может играть ведущую роль в патогенезе только определённой группы больных синдромом хронической усталости.
Всесторонние исследования неироэндокринного статуса при синдроме хронической усталости выявили значимые изменения в деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что подтверждает нарушение физиологического ответа на стресс. У трети пациентов с синдромом хронической усталости выявляют гипокортицизм, который, вероятно, имеет центральное происхождение. Заслуживает внимание и обнаружение в семьях больных синдромом хронической усталости мутации, нарушающей продукцию белка, необходимого для транспорта кортизола в крови. У женщин (но не у мужчин), страдающих синдромом хронической усталости, снижен утренний пик кортизола по сравнению со здоровыми женщинами. Эти половые различия циркадного ритма выработки кортизола могут объяснить более высокий риск развития синдрома хронической усталости у женщин. Низкий уровень кортизола приводит к дизингибиции иммунных медиаторов и определяет ответ на стресс надсегментарных отделов вегетативной нервной системы, что в свою очередь вызывает утомляемость, болевые феномены, когнитивные нарушения и аффективные симптомы. Приём агонистов серотонина у пациентов с синдромом хронической усталости приводит к большему повышению уровня пролактина плазмы по сравнению со здоровыми лицами. У пациентов, страдающих большой депрессией, паттерн нейроэндокринных нарушений обратный (гиперкортицизм, серотонин-обусловленная супрессия пролактина). Напротив, истощение утреннего уровня кортизола отмечено у лиц, страдающих хронической болью и различными эмоциональными нарушениями. В настоящее время нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, гормональный ответ на стресс и особенности нейротрансмиттерных эффектов серотонина являются наиболее воспроизводимыми изменениями, обнаруженными у пациентов с синдромом хронической усталости.
Для пациентов с синдромом хронической усталости характерно искажённое восприятие естественных телесных ощущений как болезненных симптомов. Для них также типична повышенная чувствительность к физическим нагрузкам (низкий порог изменения сердцебиения, артериального давления и др.) Похожий паттерн нарушения восприятия может наблюдаться в отношении обусловленных стрессами телесных ощущений. Считают, что нарушения перцепции, вне зависимости от этиологии синдрома хронической усталости, являются основой появления и сохранения симптомов и их болезненной интерпретации.

Нарушения со стороны ЦНС. Некоторые симптомы синдрома хронической усталости (утомляемость, нарушение концентрации внимания и памяти, головная боль) предполагают патогенетическую возможность нарушений функции ЦНС. В ряде случаев при МРТ обнаруживают неспецифические изменения в субкортикальном белом веществе головного мозга, которые, впрочем, не ассоциированы с когнитивными нарушениями. Типичны региональные нарушения перфузии мозга (обычно гипоперфузия) по данным SPECT-сканирования. В целом все выявленные к настоящему времени изменения не имеют клинической значимости.

Вегетативная дисфункция. D.H. Streeten, G.H. Anderson (1992) высказали предположение, что одной из причин хронической усталости может быть нарушение поддержания артериального давления в вертикальном положении. Возможно, отдельная подгруппа пациентов с синдромом хронической усталости имеет ортостатическую интолерантность [под последней понимают симптомы церебральной гипоперфузии, такие как слабость, липотимия, расплывчатое зрение, возникающие в вертикальном положении и ассоциированные с симпатической активацией (тахикардией, тошнотой, дрожью) и объективным повышением ЧСС более чем на 30 в мин]. Постуральную тахикардию, ассоциированную с ортостатической интолерантностью, достаточно часто наблюдают у индивидуумов с синдромом хронической усталости. Симптомы, характерные для постуральной тахикардии (головокружение, ощущение сердцебиения, пульсации, нарушение толерантности к физическим и умственным нагрузкам, липотимию, боли в груди, гастроинтестинальные симптомы, тревожные расстройства и др.), также отмечают у многих пациентов с синдромом хронической усталости. Патогенез синдрома постуральной тахикардии остаётся невыясненным, предполагают роль дисфункции барорецепторов, повышенную чувствительность альфа- и бета-адренорецепторов, патологические изменения в венозной системе, нарушения обмена норадреналина и др. В целом у части пациентов синдромом хронической усталости патогенетически, действительно, может быть обусловлен вегетативной дисфункцией, манифестирующей ортостатической интолерантностью.

Инфекции. В качестве возможных этиологических агентов синдрома хронической усталости ранее рассматривали вирус Эпстайна-Барр, вирус герпеса 6-го типа, вирус Коксаки группы В, Т-клеточно-лимфотропный вирус II типа, вирус гепатита С, энтеровирусы, ретровирусы и др. При дальнейших исследованиях надёжные доказательства инфекционной природы синдрома хронической усталости получены не были. Кроме того, терапия, направленная на подавление вирусной инфекции, не улучшает течения заболевания. Тем не менее гетерогенную группу инфекционных агентов продолжают рассматривать в качестве фактора, способствующего манифестации или хроническому течению синдрома хронической усталости.

Нарушения со стороны иммунной системы. Несмотря на многочисленные исследования, у пациентов с синдромом хронической усталости выявлены лишь незначительные отклонения в иммунном статусе. В первую очередь они касаются повышения экспрессии активных маркёров на поверхности Т-лимфоцитов, а также увеличения концентрации различных аутоиммунных антител. Обобщая эти результаты, можно констатировать, что для пациентов с синдромом хронической усталости типична лёгкая активация иммунной системы, однако остаётся неизвестным, имеют ли эти изменения какое-либо патогенетическое значение.

Психические расстройства. Поскольку пока не существует убедительных доказательств соматической обусловленности синдрома хронической усталости, многие исследователи постулируют, что это первичное психическое заболевание. Другие полагают, что синдром хронической усталости представляет собой одно из проявлений других психических заболеваний, в частности, соматизированного расстройства, ипохондрии, большой или атипичной депрессии. Действительно, у пациентов с синдромом хронической усталости частота аффективных расстройств выше, чем в общей популяции или среди лиц с хроническими соматическими заболеваниями. В большинстве случаев расстройства настроения или тревога предшествуют манифестации синдрома хронической усталости. С другой стороны, высокая распространённость аффективных нарушений при синдроме хронической усталости может быть следствием эмоционального ответа на инвалидизирующую утомляемость, иммунные изменения, нарушения со стороны ЦНС. Существуют и другие возражения против отождествления синдрома хронической усталости с психическими заболеваниями. Во-первых, хотя некоторые проявления синдрома хронической усталости и близки к неспецифическим психическим симптомам, но многие другие, такие как фарингит, лимфаденопатия, арталгия, для психических расстройств совсем не типичны. Во-вторых, тревожно-депрессивные расстройства ассоциируются с центральной активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (умеренный гиперкортицизм), напротив, при синдроме хронической усталости чаще наблюдают центральное ингибирование этой системы.